Scoperto come Shisa7 regola GABAA e
benzodiazepine
ROBERTO COLONNA
NOTE E NOTIZIE - Anno XVI – 19 ottobre
2019.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il
cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
L’importanza
dei recettori GABAA, ai quali si lega il maggiore mediatore inibitorio del
sistema nervoso centrale dal quale dipende il controllo delle funzioni della
corteccia cerebrale e di tutte le principali reti di cervello e cervelletto, è
difficile da esagerare. Oltre il valore della conoscenza del suo ruolo per la
neurobiologia molecolare, la quantità e gli effetti degli psicofarmaci e dei
neurofarmaci la cui azione si basa sul legame a questo recettore è tale da
costituire un argomento di rilevo anche per la farmacologia in generale, oltre
che per la psichiatria, la neurologia e l’anestesiologia.
Per tale ragione,
la scoperta da parte di un team dell’NIH di Bethesda del ruolo di regolazione
dell’azione dei recettori GABAA svolto dalla proteina Shisa7, ci appare di
assoluto rilievo.
(Han W., et al. Shisa7 is a
GABAA receptor auxiliary subunit controlling benzodiazepine actions. Science 366 (6462): 246-250, Oct. 11, 2019).
La provenienza degli autori è la seguente: Synapse and Neural Circuit
Research Unit, National Institute of Neurological Disorders and Stroke,
National Institutes of Health (NIH), Bethesda, MD (USA); Cellular and Synaptic
Neuroscience Section, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health
and Human Development, National Institutes of Health (NIH), Bethesda, MD (USA);
Queensland Brain Institute, The University of Queensland, Brisbane (Australia);
Synaptic Transmission Section, National Institute of Neurological Disorders and
Stroke, National Institutes of Health (NIH), Bethesda, MD (USA); Advanced
Imaging Core, National Institute on Deafness and Other Communication Disorders,
National Institutes of Health (NIH), Bethesda, MD (USA); Trans-genetic Core
Facility, National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of
Health (NIH), Bethesda, MD (USA).
Il recettore
GABAA è un pentamero pseudo-simmetrico che attraversa la membrana formando un
canale ionico del Cl-, aperto dal legame con il GABA o con composti
ad azione agonista, fra i quali il muscimolo, un analogo derivato dal
fungo Amanita muscaria. Classico antagonista è il composto convulsivante
bicucullina. Il recettore GABAA è modulato da varie classi di farmaci
che agiscono legandosi ai suoi siti allosterici, come le benzodiazepine, i
barbiturici, alcuni anestetici generali endovenosi e anestetici steroidei. In
condizioni naturali, l’azione modulatoria è esercitata dai neurosteroidi endogeni[1]. Alcuni tipi di GABAA sembrano essere direttamente
rinforzati nella loro azione dall’alcool etilico e dagli anestetici generali
gassosi.
Al sito delle
benzodiazepine del recettore GABAA si lega anche una varietà di molecole
diverse, quali le β-carboline, i ciclopirroloni e le imidazopiridine. Gli
acidi barbiturici costituiscono una classe di farmaci importanti in
anestesiologia e nella terapia dell’epilessia e, tra questi, il fenobarbital e
il pentobarbital sono stati i più impiegati. In concentrazioni farmacologiche,
il loro legame accresce allostericamente sia il legame delle benzodiazepine sia
quello naturale del GABA ai loro rispettivi siti. Le misure dei tempi di
apertura media dei canali del cloro dimostrano che i barbiturici agiscono aumentando
la proporzione dei canali che rimangono aperti per il tempo più lungo, ossia 9
ms, e riducendo la proporzione dei canali che rimangono aperti per la durata
più breve (1-3 ms), con un conseguente aumento complessivo del tempo medio di
apertura, che si traduce in un flusso notevolmente maggiore di ioni Cl-.
I composti
bloccanti dei canali, come il convulsivante picrotossina, causano invece una
drastica riduzione della durata media dell’apertura del canale. La picrotossina,
ad esempio, agisce prevalentemente portando il tempo di apertura a quello più
breve registrato (1ms).
Così, i
barbiturici e la picrotossina agiscono entrambi sul processo di regolazione del
diametro del poro del canale, ma con effetti esattamente opposti. Meccanismi
simili a quello della picrotossina, in quanto precludono la permeabilità dei
canali del cloro, li adottano i convulsivanti sperimentali, quali il
pentilentetrazolo e il TBPS. L’antibiotico penicillina agisce da bloccante dei
canali, interagendo con i residui aminoacidici con carica positiva all’interno
del poro del canale, precludendo il passaggio del cloro.
Ciascuna subunità
del recettore GABAA contiene quattro possibili domini ad alfa-elica ed estesi
nello spessore della membrana (M1-M4) con un carattere prevalentemente idrofobico;
una o più regioni attraversanti la membrana di ciascuna subunità,
principalmente M2, forma le pareti del canale del poro. La regione compresa tra
M3 e M4 contiene un lungo dominio intracellulare variabile che contribuisce alla
determinazione della specificità dei sub-tipi e può partecipare ai meccanismi
di regolazione intracellulare, quali fosforilazione e interazione con altri
costituenti cellulari.
Veniamo, ora, alla scoperta dei ricercatori
dell’NIH qui recensita.
La funzione e la farmacologia dei
recettori di tipo A dell’acido γ-aminobutirrico (GABAA) sono di grande
importanza fisiologica e clinica, e sono state studiate come proprietà
dipendenti dalle subunità formanti il poro del canale. Han e colleghi hanno
scoperto che Shisa7, una proteina transmembrana con un singolo passaggio attraverso
il doppio strato fosfolipidico, è localizzata presso le sinapsi inibitorie
GABAergiche e interagisce con i recettori GABAA.
Shisa7 controlla la quantità dei
recettori e accelera la cinetica della disattivazione del canale. La
sperimentazione ha dimostrato che Shisa7 è un potente moltiplicatore dell’azione
sui recettori GABAA del diazepam, la più tradizionale delle
benzodiazepine impiegate in clinica psichiatrica e neurologica, spesso adottata
nella ricerca come molecola-prototipo dell’azione farmacologica
sedativo-ipnotica e dell’azione antiepilettica. Gli esperimenti di delezione
genica di Shisa7 nel topo hanno dimostrato che il deficit della funzione di
questa proteina compromette selettivamente la neurotrasmissione GABAergica e
diminuisce tutti gli effetti misurabili della benzodiazepina.
Considerati nell’insieme, i
risultati dello studio condotto da Han e colleghi indicano che Shisa7 regola il
traffico, la fisiologia e la farmacologia dei recettori GABAA, e rivelano un’interazione
molecolare precedentemente sconosciuta, che modula l’azione delle benzodiazepine
nel cervello.
L’autore della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni
di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto Colonna
BM&L-19 ottobre 2019
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